Cos'è

Funzione fisiologica dell’insulina

L’insulina è un ormone prodotto dalle cellule β del pancreas. Nonostante la sua popolarità sia tradizionalmente legata al controllo della glicemia, quello è solo uno dei suoi molteplici ambiti di azione. L’insulina è infatti un vero e proprio fattore di crescita e un “bioregolatore” coinvolto in un numero enorme di attività biologiche complesse in tutti i tessuti del nostro organismo. 
La via di segnale dell’insulina inizia con il legame dell’insulina stessa al suo recettore (Insulin Receptor), situato sulla superficie delle cellule. Successivamente si verifica l’attivazione dei substrati intracellulari IRS-1/2 (Insulin Receptor Substrate 1/2). Il segnale si propaga poi tramite due principali vie di trasmissione del segnale intracellulare, ovvero il pathway delle chinasi PI3K (Phosphoinositide 3-Kinase)/Akt, oppure delle chinasi MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases)/Ras:

• nel primo caso, l’azione di PI3K e Akt favorisce la traslocazione del trasportatore del glucosio (GLUT4) in membrana, l’ingresso del glucosio nella cellula, e la sintesi di glicogeno (la molecola prodotta per l’immagazzinamento del glucosio in eccesso);
• nel secondo caso, il signalling di MAPK/Ras controlla una serie di fattori di trascrizione incaricati della regolazione della crescita, del differenziamento e della proliferazione cellulare.

Nel contesto del segnale insulinico, le chinasi con funzione inibitoria: (i) si occupano della fosforilazione delle IRS-1/2 e, quindi, dell’interruzione dell’assimilazione del glucosio e della sintesi del glicogeno, (ii) stimolano la gluconeogenesi (la sintesi di glucosio a partire da substrati non glucidici). Alcuni dei segnali che concorrono all’attivazione delle chinasi inibitorie sono lo stress ossidativo, la presenza di acidi grassi in circolo (Free Fatty Acids, FFA), il rilascio di citochine infiammatorie. Infine, esiste un numero elevato di metaboliti che influiscono sulla modulazione del segnale dell’insulina, come ad esempio il diacilglicerolo (o digliceridi degli acidi grassi, DAG), e le ceramidi (lipidi presenti in quantità elevate nelle membrane cellulari).

Quando la sensibilità dei tessuti all’insulina è alterata:
lo sviluppo dell’insulinoresistenza

Qualora i tessuti sviluppino resistenza all’insulina: (i) l’assimilazione del glucosio diminuisce determinando la necessità di aumentare la produzione di insulina, (ii) aumenta la lipolisi del tessuto adiposo che comporta il rilascio di acidi grassi (FFA), (iii) si attiva la gluconeogenesi epatica instaurando un circolo vizioso. Questo processo si autoalimenta compromettendo l’omeostasi del metabolismo energetico e determinando uno stato infiammatorio cronico più o meno pronunciato. Questo meccanismo subentra come conseguenza dello stress ossidativo cronico, dell’eccesso di lipidi e dell’iperinsulinemia sostenuta nel tempo, la quale si verifica in via compensatoria a causa della ridotta efficacia dell’insulina. Lo stress ossidativo e il conseguente stato infiammatorio cronico determinato dall’insulino resistenza è associato a specifiche alterazioni metaboliche che costituiscono fattori di rischio per l’insorgenza di diverse patologie che possono colpire molti distretti corporei in base alla predisposizione individuale, ai fattori genetici, ambientali e agli stili di vita scorretti. Queste patologie possono sembrare completamente indipendenti tra loro, ma riconoscono tutte come causa o concausa un grado variabile di insulinoresistenza. Tra quelle di più immediata comprensione ricordiamo le malattie cardiovascolari (Cardiovascular Diseases o CVD) e la sindrome metabolica (Metabolic Syndrome o MetS). Queste alterazioni includono l’aumento di lipidi plasmatici, in particolare di LDL (Low Density Lipoprotein), dei trigliceridi, l’eccessiva ritenzione di sodio, la disfibrinolisi (una disfunzione che colpisce la cascata di coagulazione del sangue e predispone ad eventi trombotici), l’ipertensione e l’obesità. È importante ricordare come sia evidenziabile la correlazione tra insulino resistenza e CVD, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio cardiovascolari specifici.

Come si misura l’insulinoresistenza?

Per la febbre abbiamo il termometro, per l’insulino-resistenza invece? 
Il problema di trovare uno o più sistemi per misurare il grado di insulinoresistenza in maniera affidabile si pone in quanto tale alterazione rimane spesso senza diagnosi per molto tempo, dandole la possibilità di consolidarsi in modo cronico e contribuire a determinare i quadri patologici più disparati. Poiché l’insulino resistenza è un parametro che serve per valutare il livello di rischio di insorgenza di altre patologie, la diagnosi precoce ed un trattamento mirato sono di essenziale importanza.

Tra gli strumenti disponibili ricordiamo due test di laboratorio e un indice calcolato utili a misurare in modo più o meno preciso i livelli di insulinoresistenza di un individuo:

• Clamp euglicemico-iperinsulinemico - Si tratta del metodo più accurato per misurare l’IR. Questo approccio quantifica l’effettivo utilizzo di insulina in funzione della concentrazione di glucosio in circolo, in condizioni di equilibrio stazionario. Tuttavia, si tratta di una tecnica estremamente laboriosa e non applicabile alla pratica clinica o a studi epidemiologici compiuti su larga scala. Tale metodologia prevede infatti l’infusione intravenosa di insulina (al fine di ottenere una concentrazione costante di circa 100μU/mL), la somministrazione in contemporanea di glucosio, e il prelievo di numerosi campioni di sangue a intervalli regolari di tempo nell’arco di un periodo complessivo di circa 3 ore. Nel momento in cui l’equilibrio stazionario viene raggiunto, il tasso di infusione di glucosio rappresenta l’indice di assimilazione dello stesso da parte dei tessuti. È, quindi, una misura diretta della sensibilità dell’organismo all’insulina.
• OGTT (Oral Glucose Tolerance Test) - La glicemia viene misurata a seguito della somministrazione di 75g di glucosio negli adulti e di 1,75g/kg di peso corporeo nei bambini (fino ad un massimo di 75g). Si effettuano due prelievi di sangue, uno prima della somministrazione di glucosio (dopo una notte a digiuno) e l’altro dopo circa 2 ore. Viene definito anche “test da carico di glucosio”, in quanto misura la capacità dell’organismo di stabilizzare la glicemia tramite la produzione di insulina. Viene utilizzato come test per la diagnosi del diabete oppure di una condizione di pre-diabete, ma non è adatto per effettuare screening, soprattutto quando si lavora su ampia scala.
• HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insuline Resistance) – L’HOMA-IR è un parametro concepito per predire i valori di concentrazione plasmatica di insulina e glucosio in condizioni di equilibrio stazionario (ovvero, un modello dell’andamento dell’omeostasi glucosio-insulina), sulla base di un vasto range di combinazioni di funzionalità pancreatica e insulinoresistenza. La relazione reciproca tra i livelli di insulina e di glucosio ruota intorno al fatto che la secrezione di insulina dipende dalla risposta del pancreas all’aumento della concentrazione plasmatica di glucosio. La concentrazione plasmatica di glucosio, a sua volta, è il risultato dell’azione gluconeogenica dell’insulina sul fegato. Per questo motivo, i valori dell’indice HOMA-IR si riferiscono particolarmente all’insulino resistenza epatica, in quanto rappresentano l’entità della (mancata) risposta del fegato all’azione dell’insulina, in termini di variazione glicemica. In individui sani, lo score di HOMA-IR presenta valori compresi tra 0,23 e 2,5. Le predizioni numeriche secondo l’andamento dello score di HOMA-IR correlano linearmente con i corrispettivi valori del clamp euglicemico-iperinsulinemico.

Bibliografia

Bonora, E., Kiechl, S., Willeit, J., Oberhollenzer, F., Egger, G., Meigs, J. B., Bonadonna, R. C., & Muggeo, M. (2007). Insulin Resistance as Estimated by Homeostasis Model Assessment Predicts Incident Symptomatic Cardiovascular Disease in Caucasian Subjects From the General Population: The Bruneck Study. Diabetes Care, 30(2), 318–324.

Bressler, P., Bailey, S. R., Matsuda, M., & DeFronzo, R. A. (1996). Insulin resistance and coronary artery disease. Diabetologia, 39(11), 1345–1350.

Hedblad, B., Nilsson, P., Engström, G., Berglund, G., & Janzon, L. (2002). Insulin resistance in non-diabetic subjects is associated with increased incidence of myocardial infarction and death: Original article. Diabetic Medicine, 19(6), 470–475.

Hu, Y., Zhu, Y., Lian, N., Chen, M., Bartke, A., & Yuan, R. (2019). Metabolic Syndrome and Skin Diseases. Frontiers in Endocrinology, 10, 788.

Kim, K.-S., Lee, Y.-M., Lee, I.-K., Kim, D.-J., Jacobs, D. R., & Lee, D.-H. (2015). Paradoxical Associations of Insulin Resistance With Total and Cardiovascular Mortality in Humans. The Journals of Gerontology: Series A, 70(7), 847–853.

Quon, M. J. (2001). Limitations of the Fasting Glucose to Insulin Ratio as an Index of Insulin Sensitivity. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 86(10), 4615–4617.

Singh, B. (2010). Surrogate markers of insulin resistance: A review. World Journal of Diabetes, 1(2), 36.

The Lancet. (2008). The global challenge of diabetes. The Lancet, 371(9626), 1723.

Veelen, A., Erazo-Tapia, E., Oscarsson, J., & Schrauwen, P. (2021). Type 2 diabetes subgroups and potential medication strategies in relation to effects on insulin resistance and beta-cell function: A step toward personalised diabetes treatment? Molecular Metabolism, 46, 101158.

Zhang, X., Li, J., Zheng, S., Luo, Q., Zhou, C., & Wang, C. (2017). Fasting insulin, insulin resistance, and risk of cardiovascular or all-cause mortality in non-diabetic adults: A meta-analysis. Bioscience Reports, 37(5), BSR20170947.